Без мутанта не разберёшься

Изучал мутантов, а открыл путь к победе над деменцией и раком. Как биофизик Гэри Равкан получил Нобелевку по медицине.

Большинство из нас видело червей-мутантов только в кино, и вряд ли бы кто-то всерьез захотел встретиться с ними вживую. Однако нобелевские лауреаты 2024 года по физиологии и медицине Гэри Равкан и Виктор Амброс не побоялись вступить с ними в схватку, которая привела их к открытию, а позднее – и к премии. Правда, битва проходила в стенах лаборатории, а если риск для жизни и был, то разве что связанный с переутомлением. Но черви-мутанты были самые настоящие, только маленькие и безобидные. Называются они Caenorhabditis elegans – это крохотные нематоды размером около миллиметра, стандартный объект для генетических опытов и исследований.

Возможно, именно из-за скромных размеров этих самых червей к Нобелевке Равкан и Амброс не пришли, а скорее приползли со скоростью своих подопытных объектов. Исследования начались в 1980-е, открытие ученые обнародовали в 1993-м, а награду получили только сейчас – более 30 лет спустя. И, увы, эта история типична для нобелевских лауреатов в области естественных наук. За примерами далеко ходить не нужно – достаточно вспомнить Дрю Вайсмана и Каталин Карико, получивших ту же самую премию в 2023 году. Открытие, совершенное ими в 2005 году, оказалось в центре внимания из-за пандемии COVID-19 и помогло создать вакцину против этого вируса. Кто знает, досталась бы им когда-нибудь Нобелевка, не случись пандемии.

Такова уж судьба ученых, совершающих достижения в области фундаментальных исследований. Эти открытия сами по себе не применяются на практике здесь и сейчас, а научные труды с их объяснением, как правило, написаны нечитабельным для непосвященных языком. Значимость прорывов, помогающих понять базовые законы биологии, физики, химии, проявляется только через годы – когда уже другие ученые создают на их основе более прикладные и понятные вещи: эффективные лекарства, новые методы лечения и так далее.

Открытие Равкана и Амброса тоже лежит в области фундаментальной науки. Чтобы понять его суть, давайте вкратце и очень упрощенно вспомним, как вообще клетка производит белок. Представьте себе фабрику по производству игрушек. На фабрике есть архив, где хранятся инструкции по их изготовлению. Когда нужно выпустить очередную партию игрушек, из папки берется инструкция. Но не она отправляется прямо в цех – ведь ее могут потерять или испортить. С инструкции снимают копию и уже ее посылают на производство. Дальше запускается конвейер, и по полученной инструкции штампуются игрушки указанного цвета и размера.

Примерно так же работает и клетка, только вместо игрушек она производит белок. В роли архива у клетки ядро, где заложена вся генетическая информация. Копия инструкции – это так называемая информационная, или матричная РНК. Она синтезируется в ядре и повторяет фрагмент ДНК, но не в точном виде, поскольку состав у РНК чуть отличается, а наподобие схемы. Ну, а конвейер – это рибосомы, где из аминокислот по полученной матрице синтезируется белок.

На тот момент, когда Равкан и Амброс начали свои исследования, считалось, что этим процессом управляет сам белок – так называемые факторы регуляции «командуют», какие именно инструкции копировать в той или иной клетке. Вот почему, когда Равкан и Амброс пытались открыть секрет червей-мутантов, они изначально искали, какие именно белки виноваты в несчастной судьбе их подопечных.

Познакомились ученые еще в начале 1980-х в Массачусетском технологическом институте. И тот, и другой были постдокторантами Роберта Хорвица, тоже еврея и тоже на тот момент еще только будущего нобелевского лауреата. Хорвиц получил премию в 2002 году. Ну, а в 80-х он поручил Равкану и Амбросу разобраться с двумя типами мутантов. Амброс получил червей, впавших в детство. Они оставались на стадии личинки и не развивались во взрослую особь. Равкану достались черви, которые очень спешили повзрослеть и «перепрыгивали» несколько личиночных стадий. Ни то, ни другое ничем хорошим не заканчивалось.

Равкан и Амброс пытались понять, какой именно белок блокирует более поздние стадии развития нематоды в первом случае и более ранние – во втором. Так ничего и не обнаружив, они успешно защитили свои диссертации на степень PhD и разошлись по разным лабораториям, где продолжили свои исследования. Амброс – непосредственно в Гарвардском университете, Равкан – в Массачусетской больнице общего профиля, университетской клинике Гарвардской медицинской школы. Тем не менее исследователи продолжали общаться, в том числе по научным вопросам. Так им удалось обнаружить и ген, который тормозил развитие первого мутанта, и ген, который ускорял его у второго, а потом выключался. Но вот сам выключатель – то есть белковый фактор регуляции – они не находили.

И немудрено, потому что его не было. В 1992 году ученые в очередной раз созвонились, и Амброс рассказал Равкану о своей находке – загадочной РНК. Если информационная РНК – та самая инструкция – очень длинная, то новая, наоборот, крошечная, как маленький стикер рядом с большим листом бумаги. Следом Равкан разгадал, что обнаруженная крошечная РНК прикрепляется к информационной РНК, после чего та становится нечитабельной. Будто бы приклеили стикер на инструкцию – и вроде бы закрыт только маленький участок текста, а полноценно выпустить по ней продукцию уже не выйдет.

Когда ученые поняли, что открыли действительно принципиально новый элемент в составе клетки и принципиально новый механизм работы, они тут же поспешили сообщить об этом мировому научному сообществу – и опубликовали сразу две статьи в журнале Cell. Но научное сообщество ответило гробовым молчанием. Два описанных гена встречались только у нематод, поэтому все только пожали плечами. Ну, открыли там двое из Бостона что-то там у червей, ну любопытно, но где люди, а где черви. Все поняли, что механизм этот универсален для всех многоклеточных организмов, только семь лет спустя. В 2000 году Равкан открыл еще одну микроРНК, и она уже встречалась не только у червей, но и у многих других существ, а главное – у человека.

Это открытие запустило эффект снежного кома. Другие ученые тут же бросились сами искать микроРНК – и, разумеется, нашли. «В 1993 году было всего две научные публикации на эту тему, Виктора и моя. На сегодняшний день их десятки тысяч», – говорил Гэри Равкан несколько лет назад. Число открытых микроРНК тоже уже измеряется тысячами. Теперь это уже не исследования «каких-то там червей» – уже очевидно, что понимание их работы поможет в борьбе с серьезными заболеваниями.

Обычно мишень лекарств – уже синтезированный клеткой белок. Но что если воспользоваться механизмом микроРНК и пресечь его производство на более ранних этапах? Ведь одно дело – уничтожить небольшой лист бумаги с инструкцией и совсем другое – несколько вагонов бракованной продукции. Эта идея легла в основу первого в мире препарата, задействующего механизмы интерференции микроРНК. Под интерференцией микроРНК понимается то самое «наложение» микроРНК на информационную РНК с последующей блокировкой или уничтожением. Ее описали и изучили Эндрю Файр и Крейг Мелло. Любопытно, что Нобелевку за свои достижения они получили еще в 2006-м, а открытие Равкана и Амброса, от которого они отталкивались, получило признание только сейчас.

Упомянутый препарат предназначался людям с наследственным амилоидозом – при этом заболевании в тканях разных органов накапливаются нежелательные белковые комплексы, приводя к патологиям. Потом появились и другие похожие препараты – на сегодняшний день их одобрено пять, и это только начало. А еще понимание природы микроРНК помогает обнаруживать рак на ранних стадиях, потому что эти крохотные «стикеры» служат биомаркерами нескольких видов онкологических болезней. Даже на самом начальном этапе развития опухоли производятся определенные типы микроРНК, и по их сочетанию можно выявить болезнь и остановить ее в зародыше.

Знание микроРНК помогает не только в борьбе с раком – с их помощью ученые надеются справляться с аутоиммунными заболеваниями, деменцией, врожденными нарушениями зрения и слуха и многими другими патологиями, ведь на сегодняшний день известно, что микроРНК регулируют работу трети всех генов в человеческом геноме.

Принято считать, что Амброс открыл микроРНК, а Равкан – механизм их работы, но сами ученые предпочитают не делить открытие и считают его полностью совместным. Оба признают, что у них был определенный элемент соперничества, но при этом утверждают, что нуждались в данных друг друга и не смогли бы двигаться вперед поодиночке. Разумеется, каждый из них в первую очередь хвалит коллегу. «Гэри обладает огромной молекулярной изобретательностью, – говорит Амброс о Равкане. – Каждый из генов требовал индивидуального подхода, и Гэри их находил, открывая метод за методом».

Тем любопытнее, что путь Равкана в молекулярную биологию был достаточно долгим. Его предки родом из Российской империи. Детство родившегося в 1952 году Гэри пришлось на начало космической эпохи, и мальчик был очарован запусками первых спутников и первых людей в космос. «План Кеннеди по высадке людей на Луну должен был вдохновить инженеров и ученых, а вдохновил пятилетнего ребенка», – вспоминал потом Равкан. Любознательность передалась ему и от родителей. В детстве вместо игрушек ему купили телескоп и микроскоп, а его мать решила в 50 лет получить высшее образование и успешно окончила колледж.

На волне интереса к космосу Равкан решил изучать электротехнику, но в итоге физика ему показалась интереснее. Он получил степень бакалавра по биофизике в Калифорнийском университете в Беркли. За годы учебы акценты его научных интересов вновь сместились – от части «физика» к части «био». Он захотел продолжать обучение в области медицины, но продолжить обучение ему не удалось – Равкана не взяли ни в один медицинский вуз, куда он отправил документы. Сам он позднее говорил, что это был перст судьбы: «Интервьюеры раньше меня самого уловили, что на самом деле моя душа лежит вовсе не к медицине». Практически без денег он уехал на несколько месяцев в путешествие по Южной Америке – проветрить голову. В своем большом приключении он наконец-то понял, что делать дальше, и по возвращении подал заявление в докторантуру по биофизике в Гарвард – а дальше было все то, что рассказано выше.

Однако Равкан исследовал не только червей-мутантов и не только микроРНК. Он также изучал механизмы старения, а еще все равно через всю жизнь пронес любовь к космосу. Так, в его лаборатории уже долгие годы разрабатывают роботизированные инструменты, призванные помочь в исследовании Марса. Задолго до Нобелевки за свои генетические исследования он получил премию Ласкера, премию Грубера, медаль Франклина и другие престижные научные награды. Сейчас Равкану 72, он живет в Бостоне с женой Наташей и дочерью Викторией – и продолжает свои исследования.